Rövid amatőr pályafutása során lemaradt az 1984-es olimpia szereplésről, mert Henry Tillmantól gyors egymásutánban kétszer is kikapott.

1985-ben kezdődő profi pályafutása első évét 15–0–0 győzelmi rekorddal zárta. Tyson mindegyik mérkőzését kiütéssel nyerte.

Az 1986-os év végén, pontosabban november 22-én már a WBC híres zöld világbajnoki övért szállt harcba a nevadai Las Vegasban Trevor Berbick ellen. Ez a meccs a 2. menetben ért véget Tyson kiütéses győzelmével és amikor a bíró leállította azt Berbick már harmadszor volt a padlón.

Pályafutása során olyan neves ellenfelekkel küzdött, mint Tyrell Biggs, Larry Holmes, Tony Tubbs, Michael Spinks, Frank Bruno, Carl Williams, Lennox Lewis, vagy Evander Holyfield.

Tyson a 180 cm körüli magasságával a nehézsúlyban az alacsonyabbak közé tartozott, ami jól látható is volt mérkőzésein, mert ellenfelei rendre magasabbak voltak nála...